[视频集锦] 一只老鼠的戒毒经历

冬日阳光

新浪科技 (2008-11-14)



1874年，科学家从吗啡中提炼出了一种比吗啡镇痛效果更佳的物质，这种提取物最初被用作戒除吗啡的毒瘾，直到发现它们会产生更严重的药物依赖—这种提取物就是海洛因。科学无意中打开了潘多拉的魔盒，留下的混乱局面仍需自己收拾。撰文\李珊珊
从“自我给药”的大鼠说起
    某些人咎由自取又无可救药地染上了毒瘾，于是，科学家们开始了与毒瘾的战争，承担科学先行者的任务责无旁贷地落在了大白鼠身上。谁让它们的生理结构和一点亲戚关系都没有的人类那么接近。
    童话里说：“可是我们只是小老鼠啊！我们能做什么呢？”在药物依赖性的研究史中，功臣就是与家鼠同科的啮齿类动物大白鼠。大白鼠有着雪白的皮毛和红的眼睛，与家鼠一般大小。
    实验时，为了方便给药，大鼠们通常会配备一种自我给药系统—通过精细的手术给鼠们的静脉内插入一根硅胶管，这根管将穿过皮下通到头顶，再通过套管把硅胶管固定在鼠的颅骨上，套管的另一端则接着药瓶。最经典的实验中，做过这种手术的一只大鼠被关进一个带踏板的笼子里，大鼠一旦踏动踏板，开关打开，就会有药物被自动注射入大鼠的体内。如果药瓶里装的是毒品，每次踏板的踏动都会有药品注入带来的愉悦与欣快。用不了多久，大鼠们就记住了这块美妙的踏板—想找到天堂的感觉，就踏一下踏板吧。
    然而，幸福总是短暂的。对已经形成毒瘾的大鼠，实验人员把药瓶里的毒品换成了生理盐水。大鼠们重踏踏板，却不能找到从前欣快的感觉，它们继续踏，更快地踏，每小时50次—失望，每小时40次—失望，每小时30次……也许直到几天之后，大鼠们终于悲哀地发现，踏板不再是天堂，它们不再刻意地去踩踏板，仿佛那里从来没有带来过快乐。这只老鼠看上去是不是有些熟悉，它就像是戒毒所里出来的瘾君子。
    戒断时，老鼠们对只提供生理盐水的踏板疯狂踩踏，这代表吸毒者对毒品的“渴求”，这是一种内在的对药物的强烈欲念。事实上，吸毒者对毒品的这种欲念并不仅仅是因为思念着那种快乐，成瘾之后，这种欲念将更多源自于无法摄入毒品时的痛苦。
    据吸毒者说，海洛因这类阿片类毒品吸食后可以让人感觉到异样的平静，幸福与舒适弥漫全身。然而，这种平静感稍纵即逝，瘾君子们通常只在没成瘾之前有机会体会几次，一旦成瘾，毒品的摄入就仅仅用来止瘾了。成瘾后，毒品停用8～12小时就会出现戒断症状—流涕、哈欠、疲惫、腹痛、恶心、呕吐、周身不适、皮肤蚁走感等等，这一切逼迫吸食者不顾一切地寻觅和使用毒品，解除断药后的生理折磨。
了解完这些，让我们再次回到上文中对大鼠的经典实验，称这个实验经典是因为它不仅极具启发和教育意义，更可以做很多巧妙的变形。
    变形一：毒品注射的同时，为小鼠注射多巴胺阻断剂，则毒品换成生理盐水之后，大鼠们不再对踏板进行疯狂的踩踏。
    结论：多巴胺是大脑内的一种神经递质，阻断了多巴胺，老鼠们就不再有对药物的渴求，不再成瘾。该实验有力地证明了多巴胺在毒品对人体作用过程中的重要作用。美国国家药物滥用研究所（NIDA）的怀斯（Roy Wise）最先发现了这种现象。
    变形二：对生理戒断后的大鼠进行电击，会激发大鼠对踏板的再次疯狂踩踏。
结论：痛苦的刺激把大鼠对毒品的渴求重新激发出来，该实验再次验证了负性刺激能够激发吸毒者对毒品的心理渴求。
瘾—藏在记忆深处的渴望
    如果要更深入地研究成瘾的机理，就需要对经典实验做更复杂的变形，北京大学中国药物依赖性研究所所长陆林教授为笔者介绍了他们所做的一个复杂而巧妙的实验。
    2000年，陆林博士完成了自己在复旦大学的学业，进入美国国家药物滥用研究所从事研究。在那里，他曾师从怀斯教授—就是上文提及证明了多巴胺在药物成瘾中的重要作用的人。很快，年轻的陆林在Shaham的研究小组中找到了自己的研究兴趣，那个小组正在深入研究“负性刺激”对复吸的影响。痛苦的“负性刺激”会引起吸毒者的复吸，这种行为的背后又隐藏了什么秘密呢？这是很有意思的一个题目，陆林博士走进了Shaham的研究小组，合作探索“负性刺激”背后的秘密。
    为老鼠注射可卡因，然后戒断，而后施加电击刺激—老鼠对毒品的渴求被激发，它们开始疯狂地踩踏踏板，一切看上去都很经典，很正常。直到有一天，组里的一个研究人员忽然注意到：戒断3天后施加刺激，老鼠会更疯狂地踩踏踏板，这种疯狂程度比第一天强烈得多。那么第5天、第7天呢？事实上，实验显示，直到3个月后，老鼠们毒瘾复发后踩踏板的频率仍在增加。同样的实验持续了半年，直到此时，老鼠踩踏板的频率才开始有了下降的趋势，虽然此时的频率仍明显高于第一天。
    然而，要证明这种潜伏期广泛地存在，还需要观察其他刺激引起的复吸。
    要引起复吸，还可以通过激起老鼠对毒品的条件反射。训练大鼠成瘾时，注射可卡因的同时，在鼠笼中引入光线和声音的信号—每次大鼠们的可卡因摄入都会有红光和“嘟嘟”声相伴。老鼠们在毒品与声光的双重刺激下成瘾，然后戒断。戒断后，只要重新用光线和声音刺激这些老鼠，老鼠们就会忽然觉醒：原来，自己曾经是一个瘾君子。于是，踏板就重新被疯狂地踏动起来。
    在这个实验中，如同巴浦洛夫的那条狗，老鼠们对光线和声音都产生了条件反射，这种条件反射把对毒品的渴求与特定的环境联系在一起，在复吸机制中发挥了重要作用。
    经过同样的长时间观察，老鼠们由声光刺激引发的毒品渴求与负性刺激引起的反应完全一样。
    戒断后，吸毒者对毒品的心理渴求还将维持相当长的时间，而且会越来越严重。
    他们继续研究发现，一种简称为ERK的细胞外信号调节激酶在复吸过程中起了很重要的作用。ERK在杏仁体的中央核被激活，对吸毒者的心理渴求的激发起了很关键的作用，毕竟，杏仁体是控制我们动机和情感的关键脑区。上述成果发表在2005年2月的《自然-神经科学》杂志上，文章名为《ERK在毒品渴求的潜伏作用中的重要作用》。
    发现ERK重要作用的重要性还不止于此，生物学家们早就知道ERK在哺乳动物的学习记忆过程中具有重要作用，ERK在毒品复吸中的作用一下子把毒品的复习和学习、记忆过程联系到了一起—吸毒者对毒品的渴求是一种记忆。难怪同期的《自然-神经科学》杂志上，美国著名的神经生物学家斯维特(Sweatt J.D.)还为上述文章专门写了评价文章，称他们关于可卡因戒断后复吸神经机制的研究是开创性的，对开展药物成瘾和学习记忆的新领域具有重要意义。
利用记忆，也许是戒毒的另一条路
    了解了复吸与学习记忆之间的关系，如何对它进行利用呢？陆博士推荐他的学生赵媚博士跟我谈谈。在我们谈话时，她身上的闹钟响了，下午4点左右。“该给老鼠们打针了。”征得了赵博士的同意，我有机会跟随她实验的全程，要求是“先不要出声，做完后我再向你解释。”
    实验室就在隔壁，关门声未落，就能听到老鼠们兴奋地跳跃声，仿佛果珍广告里的镜头，敲一敲杯子—果珍时间到了。赵博士干净利落地把大鼠从黑白的实验箱里一只只拎出来，凑过去看一眼：黑箱子的箱底是格子状的铁丝，白箱子的箱底是条纹状的铁丝—差异明显的箱底是为了让里面的老鼠容易辨别。被抓住尾巴拎出来的老鼠们很乖巧，前爪蜷在胸前。事后，赵博士向我解释：“这些老鼠都是我们自己养的，大家比较熟。”当然，如果你跟老鼠不熟，抓尾巴可是个很危险的动作，体重250克左右的成年大鼠，尾巴甩动起来，力量并不小。把大鼠们拎出来之后就开始打针，它们身上已经做好了标记，给从白箱里出来的老鼠注射一种药品，给从黑箱里出来的老鼠注射另一种药品。一切都进行得有条不紊，赵媚戴上手套，抓一只大鼠过来，10来分钟的功夫，将近10只实验鼠的注射结束了。而这一切在我看来，却如同一个哑迷：她在做什么，做这些又是为什么？
    赵博士解释道，她正在训练老鼠们产生一种“条件性位置偏爱”。老鼠们有时放在白箱里，有时放在黑箱里，从白箱里出来的老鼠注射吗啡，从黑箱里出来的老鼠注射生理盐水。很快，聪明的老鼠们就把吗啡和白箱子联系到了一起，这时候，把箱子的隔板抽掉，老鼠们就自动跑到了白箱子的位置，等待着享用一道吗啡大餐，这就是“条件性位置偏爱”。产生了这种偏爱就证明老鼠们已经产生了对毒品的记忆，然后我们的责任就是利用各种办法去破坏这种记忆了。
    怎样能最有效地破坏一个记忆呢？这就要先讲一讲学习和记忆形成的模式了。学习的过程，要经历获得、记忆和巩固三个阶段，要记住一个英语单词，首先要口里念念有词，获得了这种记忆，然后睡上一觉，记忆在头脑里自动巩固，起床之后再获得，再巩固，记忆就会越记越牢。要破坏一段记忆，在记忆巩固期间进行通常效果不会太好，但如果选在记忆重被唤起时，利用各种手段对其进行破坏，就能获得相当不错的效果。将记忆重新唤起然后进行破坏，在消除人类恐惧记忆的治疗中很常用。通过破坏毒瘾记忆，切断动物对毒品的心理渴求也是目前复吸研究的重点，赵博士他们就是在这条路上进行尝试。
    今天的研究已经认为，药物成瘾是一种由药物诱导出来的、对我们参与正常学习记忆的神经过程的一种病理性的占据。记忆经过获得和巩固形成稳定的长时记忆后，在不同的时间对此记忆进行唤起，出现新蛋白的合成，这就产生了记忆的再巩固。记忆的再巩固过程是一个不稳定的过程，容易受到如蛋白酶合成抑制剂、反义寡核甘酸、受体拮抗剂等很多因素的干扰，使已形成的记忆消失。
    与药物相关的环境线索和药物可以诱导人或动物长期戒断后的复吸，然而当动物暴露于以往的给药环境，药物的奖赏性记忆被激活，也要经历一个与正常学习记忆类似的再巩固过程。这个过程与记忆过程一样，也是不稳定的，蛋白合成抑制剂和ERK信号通路抑制剂可以阻断这一过程，从而使已形成的药物奖赏记忆被抑制或擦除。目前，科学家们在动物实验中利用记忆阻断戒除复吸已经取得了部分比较理想的结果，但临床上的实验仍需谨慎。正如陆博士所说：“药物成瘾是慢性、复发性脑疾病，有着极其复杂的机制。即使在老鼠身上成功，在猴子身上不一定能成功；在猴子身上成功，在人身上还不一定会结果如何。”至少，今天在这场关上潘多拉魔盒的战斗中，我们已经取得了阶段性的胜利，意识到了“药物依赖并非成瘾者简单地缺乏摆脱毒品的意志、愿望的问题”。
责任编辑/曹 玲